Podaří se naplnit odvěkou touhu lidstva?

Buňky, které mládnou

Podaří se naplnit odvěkou touhu lidstva?
Buňky, které mládnou

Obsah dostupný jen pro předplatitele.
Přihlásit se můžete zde.

Pokud nemáte předplatné, nebo vám vypršelo, objednat si ho můžete zde.

Obsah dostupný jen pro předplatitele.
Předplatné můžete objednat zde.

Pokud nemáte předplatné, nebo vám vypršelo, objednat si ho můžete zde.

Celé složité lidské tělo má počátek v jedné buňce. Svaly, šlachy, srdce, plíce i mozek s jeho miliardami spojů, to všechno se v matčině děloze vyvíjí z oplozeného vajíčka. První fáze našeho vývoje, embryo, je plné buněk, které se mohou vyvinout v libovolnou lidskou tkáň. Kvůli této schopnosti se jim říká „pluripotentní“.

Kolem studia a případného použití embryonálních buněk existuje etická kontroverze, protože k jejich zisku je potřeba vytvořit a následně zničit vyvíjející se lidské embryo. Za prezidenta Bushe byl jejich výzkum omezen zákonem, za éry Baracka Obamy se restrikce zase uvolnily. Tou dobou už ale stejně nešlo o kritickou otázku, protože mezitím se věda začala posouvat jiným směrem.

Zásadní objev, který za onu změnu směru mohl, učinil japonský vědec jménem Šin’ja Jamanaka. Už dřív se vědělo, že i dospělá těla obsahují určité množství specializovaných kmenových buněk. Ale co obyčejné buňky, řadové stavební kamínky, které tvoří tkáně našich těl? „Nepamatují“ si náhodou svoji minulost, doby, kdy bývaly pluripotentními kmenovými buňkami? Je to vzdálená minulost, stalo se to před několika desítkami buněčných dělení, ale něco z téhle dávné minulosti by přece jen mohlo přežívat. To byla otázka, ke které se Jamanaka se svým týmem rozhodli najít odpověď.

A roku 2006 slavili úspěch. Odpověď zněla, že běžné tělesné buňky si svoji dávnou minulost pamatují, a že je dokonce k tomuto stavu lze vrátit. Proces, na který Jamanaka přišel, byl ovšem značně neefektivní. Pouze jedna z několika tisíc dospělých tělesných buněk se působením vhodných faktorů dala změnit zpátky v pluripotentní kmenovou buňku. Ale na Nobelovu cenu, udělenou roku 2012, to bohatě stačilo.

A protože v době, kdy Jamanakovy experimenty konečně začaly dávat výsledky, byly v módě iPody a iPady, dal Jamanaka těmto starým mladým buňkám jméno iPSC, indukované pluripotentní kmenové buňky. Na rozdíl od těch embryonálních (ESC) nebyly nijak eticky kontroverzní, vždyť se daly vyrobit z drobného odebraného vzorku tkáně. Navíc byly plně geneticky kompatibilní s tělem dárce. Zásadní otázka tedy zněla: Co všechno – kromě zisku Nobelovy ceny – s nimi lze podniknout?

Vše z vaziva

Jako nejpraktičtější zdroj indukovaných kmenových buněk se u lidí zatím ukázaly buňky vaziva, fibroblasty. Ty se dospělému člověku snadno odebírají a dají se dobře kultivovat v misce. I když výtěžnost procesu není velká, tento krok nedělá vědcům zásadní potíže.

Skutečnou potíží je chování buněk, které se v reálném nasazení nepříjemně snadno zvrhávají v nádory. Původní Jamanakův objev byl založen na použití čtyř faktorů s nepříliš srozumitelnými jmény Oct, Sox, Klf a c-Myc, jejichž současným působením se běžné buňky měnily v buňky kmenové. Jako nejnebezpečnější onkogen se ukázal c-Myc, problematický je i Klf. V současné době se je daří obcházet použitím jiných faktorů, ale stín možné rakoviny se nad Jamanakovou technikou stále vznáší. Například produktivitu celého procesu získávání iPSC buněk je možno zvýšit potlačením (inhibicí) faktoru jménem p53. Jenže p53 za normálních okolností chrání naše tělo před zhoubným bujením, takže jeho potlačení je potenciálně riskantní.

Ideál léčby, ke kterému vědci směřují, by spočíval v podání kmenových buněk tam, kde jsou potřeba (například v místě, kde byla zraněna páteř), takovým způsobem, aby jich co největší množství přežilo a následně se vyvinuly přesně v ten typ tkáně, který pacientovi schází. Bez vzniku nádorů, bez nežádoucích genetických mutací, bez dalších nežádoucích vedlejších účinků. K tomuto ideálu máme bohužel zatím dost daleko.

Problémy začínají už u samotného vzniku iPSC buněk. Pokud se k působení na jejich genom využijí retroviry, může dojít i k nějakým nechtěným změnám DNA, což vede ke vzniku abnormálních buněk a někdy končí i rakovinou. Poslední dobou se vědci snaží obcházet toto úskalí pomocí mRNA, tedy technologie, která nyní uzrála právě včas k tomu, aby byla použita při výrobě vakcín proti covidu-19. Použití mRNA je daleko „čistší“, nevyvolává genové defekty, navíc má metoda větší výtěžnost, takže větší množství původních buněk se změní v kmenové. Bez problémů však tento postup také není, a hlavně je zatím nedostatečně prozkoumaný.

Dalším oříškem k rozlousknutí je samotný „výsadek“ kmenových buněk v místě, kde mají působit. Není nijak samozřejmé, že se povede, a pokud draze získané buňky nepřežijí, byla celá akce zbytečná. Zkušenost z laboratoře říká, že většina postupů odzkoušených na myších vyžaduje při nasazení na lidech značné úpravy a některé jsou nepřenositelné vůbec. Přesto ale už tušíme, že aspoň v některých případech může terapie iPSC buňkami fungovat i u lidí. Roku 2018 podstoupil neznámý americký milionář trpící Parkinsonovou nemocí transplantaci vlastních iPSC buněk do postižených částí mozku. O dva roky později ohlásil vedoucí týmu v časopise New England Journal of Medicine, že transplantované buňky jsou stále naživu a pacientova nemoc, dřív postupující, se zastavila a v některých ohledech i zlepšila.

Od jednoho bohatého muže k léčbě plošně dostupné celému světu je ovšem ještě notný kus cesty. Nejde ale jen o relativně vzácnou Parkinsonovu nemoc. Postup, kterým se připravují kmenové buňky, má potenciál ovlivnit něco, co se týká úplně každého člověka – stárnutí.

Návrat k buněčnému mládí

Proces, při kterém se z běžných tělních buněk stávají buňky kmenové, se dá přirovnat k návratu do velmi časného mládí – toho embryonálního. Co kdyby se ale tento proces dal provést jenom „napůl“, takže jeho výsledkem by byly stále ještě diferencované buňky, které nezměnily svoji identitu, ale staly se podstatně mladšími?

Aby se na tuto otázku dalo vůbec odpovědět, je potřeba mít nejdřív nějaké měřítko „mládí“ a „stáří“. Ačkoli intuitivně víme, že nejen buňky, ale i lidé stárnou různým tempem – na každém sjezdu spolužáků po maturitě je to vidět –, změřit skutečný stav stárnutí u určité tkáně byl dlouho nemožný úkol.

S produktivní myšlenkou přišel až Steve Horvath, biostatistik z Kalifornské univerzity. Horvatha přizvali k projektu, který studoval lidskou DNA a zkoumal, co všechno z ní lze vyčíst – například sexuální orientaci. To se nepodařilo, ale Horvath dokázal při tomto pokusu přijít na vzorce, které podle takzvané metylace DNA odhadly docela dobře věk člověka, kterému DNA patřila. To byl základ principu metylačních hodin, mechanismu, který po dalších deseti letech studia dává už velmi dobré výsledky. Nejlepší metylační hodiny dneška, GrimAge, dokážou předpovídat věk dožití organismu, jakož i čas nástupu vážných nemocí (rakovina, infarkt), lépe než pouhý chronologický věk. A fungují nejen u lidí, ale s drobnými úpravami i u mnoha dalších savců.

Zásadní otázka, která se metylačních hodin týká, zní: Jde jenom o ukazatel, nebo o skutečnou součást mechanismu stárnutí? Kdyby šlo jenom o ukazatel, fungovaly by tyto hodiny jako budík: přetočíte-li na něm ručičky zpět, neomládli jste, jenom jste ztratili informaci o tom, kolik je skutečně hodin. Pokud by ale byly něčím jako „kohoutem na potrubí“, který ovlivňuje reálné dění v systému, znamenalo by jejich přetočení zpět, že organismus nebo tkáň skutečně zevnitř omládly – v tom smyslu, že pravděpodobnost smrti se snížila a různé jejich biologické mechanismy (třeba hojení ran nebo obrana proti infekcím) fungují lépe než předtím. V této otázce nemají vědci zatím úplně jasno, ale existují opatrné náznaky, že blíž k realitě je ta druhá možnost.

Pomocí Jamanakových faktorů lze metylační hodiny v buňkách přetočit zpět, a to i o několik let. Klíčem k tomuto výsledku je působit na ně „opatrně“ – ne tak dlouho, aby tělesné buňky překročily mez, za kterou se z nich stávají kmenové buňky iPSC, ale dost dlouho na to, aby se v nich něco, čemu ještě přesně nerozumíme, stalo. Po takovém krátkém působení vykazují buňky zřetelně mladší biologický věk. Slavná Stanfordova univerzita dokázala loni omladit buňky odebrané starým lidem o jeden až sedm roků. Pravda, zatím jenom v laboratorním skle, ale omlazené buňky projevovaly téměř ve všech směrech chování, jako by se skutečně vrátily v čase nazpátek.

Myšlenka, že si naše stárnoucí těla v nějaké podobě „pamatují“, jak fungovala zamlada, a že se k tomu stavu možná dokážou vrátit, je velmi zajímavá. Nejen proto, že by šlo o splnění snů, které se s lidstvem táhnou už od éry babylonského krále Gilgameše. Měla by i vysoce praktické uplatnění, zvlášť ve vyspělém světě, jehož zdravotnictví bude brzy zasaženo „šedivou tsunami“, velkým množstvím stárnoucích pacientů.

Tou skutečně špatnou věcí na stáří nejsou šediny, ale prudce rostoucí výskyt chronických nemocí, který svědčí o selhávání různých samoregulačních mechanismů těla, imunitou počínaje a citlivostí na inzulin konče. Léčba těchto onemocnění požírá miliardy a vytěžuje rostoucí počet zdravotníků. Kdyby existoval způsob, jak tento problém aspoň odsunout deset či dvacet let do budoucnosti, patrně by byl doslova k nezaplacení.

7. února 2021